Dr. Aycan Fahri Erkan, Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji A.D.
Dr. Berkay Ekici, Lokman Hekim Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji A.D.

GÄ°RÄ°Åž:

Koronavirüsler çok çeÅŸitlilik gösteren bir virüs ailesidir. Pozitif-zincirli RNA virüsleri olan korona virüslerin zarfları mevcut olup; yüzeylerinde taç benzeri çıkıntılarının bulunmasıyla karakterize edilmektedirler. Simetrik ve segmentsiz pozitif-zincirli RNA’yı içeren sarmal yapılı nükleokapsit kısımları, zarf yapılarının iç kısmında yer almaktadır (1). 2019 yılının sonlarında Çin’ in Hubey eyaletinin Wuhan ÅŸehrindeki bir pnömoni vakası kümesi ilk olarak bir beta koronavirüs enfeksiyonu olan “2019 yeni koronavirüs enfeksiyonu” olarak adlandırıldı. Zaman zaman Wuhan koronavirüsü olarak da bildirildi. Bu virüsün genomikleri sıralandığında, 2002-2003 salgınına neden olan SARS-CoV genetik dizinin %79.5’u ile uyumlu olması sebebi ile bu virüse SARS-CoV2 olarak yeniden isim verildi. 2020 Åžubat ayına gelindiÄŸinde kıtalar arası yayılımla uzun süre sonra ilk defa Pandemi kelimesi telaffuz edildi (2,3).  Çin’deki COVID-19 (+) hastaların ortak özelliklerine baktığımızda diabetes mellitus, hipertansiyon ve KV hastalıklarla birlikte olma olasılıklarının oldukça yüksek olduklarını görmekteyiz. Bu komorbid durumların birlikteliÄŸinde ölüm, mekanik ventilasyon gerekliliÄŸi ve yoÄŸun bakım yatışı gibi kötü sonlanımların 3-4 kat daha sıklıkla olduÄŸunu söyleyebiliriz (4). Burada ölen hastaların çoÄŸunun >75 yaÅŸ olup, bahsedilen komorbiditelerin sıkça birlikte olduÄŸu bilinmektedir. COVID-19 enfeksiyonunun hipertansiyon gibi kronik hastalalıklarla sıkça birlikte görülmesi durumu, ileri yaÅŸlarda bu komorbiditelerin prevalansının daha fazla olması ve de yaÅŸlı hasta grubunun enfeksiyonlara karşı daha hassas yapısı ile açıklanabilir.

FÄ°ZYOPATOLOJÄ°: HÄ°PERTANSÄ°YON VE ANTÄ°HÄ°PERTANSÄ°F AJANLARLA BAÄžLANTI

Koronavirüsün konakçı hücre içine girmesinde anjiotensin dönüÅŸtürücü enzim-2 (ADE-2) önemli rol oynar. Koronavirüsün yüzeyindeki ince sivri proteinler (spike proteini), hedef hücre yüzeyindeki ADE-2 reseptörlerine baÄŸlanır. Sonrasında tip-2 transmembran serin proteazı ADE-2 reseptörüne baÄŸlanır ve onu ikiye böler. Bu süreçte koronavirüs proteini aktive edilir ve sonrasında ikiye bölünmüÅŸ  ADE-2 ve aktifleÅŸmiÅŸ virüs spike proteinin hücreye giriÅŸi kolaylaşır (5,6). Transmembran serin proteazının ekspresyonu koronavirüsün hücre içine alınmasını arttıran bir faktördür (7).  Daha sonra virüs replikasyonu gerçekleÅŸerek, enfeksiyonun ilerleyiÅŸi devam eder. BilindiÄŸi üzere hipertansiyon, kalp yetersizliÄŸi, ateroskleroz ve diyabetik nefropati gibi hastalıkların tedavisinde RAAS blokajı tedavinin temelini oluÅŸturmaktadır. Burada kullanılan ADEÄ°’leri ve ARB’ler kiÅŸileri AT-2’nin zararlı etkilerine karşı korurlar. Ancak, bu olumlu etkilerinin yanında son zamanlarda yapılan bir takım çalışmalarda, ADEÄ° ve ARB kullanımı ile hücre membranında koronavirüsün hücre içine girmesinde reseptör görevi olan ADE2’nin upregüle olduÄŸu ve böylelikle COVID-19’a yakalanma yatkınlığı oluÅŸabileceÄŸi bildirilmiÅŸtir. Ancak bu bilgilerin çoÄŸunluÄŸunun hayvan çalışmaları oluÅŸturmaktadır. Bunlara ek olarak, literatürde çözünür rekombinan ADE-2 kullanılarak, AT-2’den AT 1-7 dönüÅŸümü ile bir takım olumlu etkiler elde etmenin yanında, virüsün inaktivasyonunda da etkili olabileceÄŸi bildirilmiÅŸtir.(8)  Renin anjiyotensin aldosteron siteminde (RAAS) ADE-2, AT-2’nin AT 1-7 gibi uç ürünlere dönüÅŸmesini saÄŸlar. Bu son ürünler vazodilatör özelliklere sahiptir. Aynı zamanda kardiyovasküler sistemde protektif etkilere sahiptir (9).  RAAS inhibisyonun, ADE-2’nin upregülasyonu ve viral yükün artırılması yolu ile COVID-19’ a baÄŸlı zararlı sonuçlara sebep olup olmadığı sorusu ortaya çıkmıştır. ADE-2’nin RAAS inhibisyonu ile olan upregülasyonu ve teorik olarak iliÅŸkili enfeksiyona daha yüksek duyarlılık riskine raÄŸmen, ÅŸu anda ADE-2 aktivitesi ile SARS-CoV-2 iliÅŸkili mortalite arasında nedensel bir iliÅŸki olduÄŸunu kanıtlayan bir veri bulunmamaktadır. Ayrıca, ADE-2 ekspresyonu mutlaka enfeksiyon derecesi ile iliÅŸkili olmayabilir. ADE-2’nin SARS-CoV-2 enfeksiyonu için zorunlu olduÄŸu düÅŸünülmesine raÄŸmen; bazı ADE-2 eksprese eden hücre tiplerinde SARS-CoV-2 enfeksiyonu görülmezken; görünüÅŸte ADE-2 içermeyen hücrelerde enfeksiyon mevcut olması, hücresel enfeksiyon için ek kofaktörlerin gerekli olabileceÄŸini düÅŸündürmektedir (10). Tüm bunların aksine, literatürde SARS-CoV veya SARS CoV sivri tutunma proteinlerinin ADE2’nin down regülasyonuna ve farelerde daha ciddi akciÄŸer hastalığına sebep olduÄŸunu bildiren çalışmalar da vardır. ARB uygulaması ile bu hasarın azaldığının deneysel gösterilebilmesi, ARB’lerin SARS-CoV ile iliÅŸkili akciÄŸer hasarında korucu bir rol oynayabileceÄŸini düÅŸündürtmektedir (11,12). Küçük bir çalışmada, COVID-19'lu hastalarda, yüksek viral yük ve akciÄŸer hasarı derecesi ile iliÅŸkili olan yüksek seviyelerde plazma anjiyotensin II olduÄŸu görülmüÅŸtür (13). Bu durumlar, KV hastalarda RAAS’ın primer aktivasyonunun, inhibisyonundan ziyade hastaları kötü sonlanımlara daha yatkın hale getirebileceÄŸi hipotezine yol açmaktadır. ADE-2'nin etkisi altında AT-2'den AT son ürünleri üretiminin artması, AT 1-9’dan üretimin azalmasına raÄŸmen, kısmen COX-2 sentezinin inhibisyonunun aracılık ettiÄŸi antiinflamatuar aktivitenin artmasına neden olabilir ve virüsün neden olduÄŸu akciÄŸer hasarından bir miktar korunma saÄŸlayabilir. Bununla birlikte, AT-2 konsantrasyonları, ADE1 inhibitörleri tarafından azaltıldığından, bunun büyük bir etki olması muhtemel deÄŸildir. SARS-CoV-2 enfeksiyonunun geçirildiÄŸi bir dönemde, ADE-1 inhibitörlerinin veya ARB'lerin beklenen yararlarının, potansiyel zararlardan daha ağır bastığını bilmiyoruz. Halihazırda ADE-1 inhibitörleri veya ARB alan hastalara genellikle ilaçlarını kullanmaya devam etmeleri önerilmiÅŸtir. Avrupa Kardiyoloji DerneÄŸi Hipertansiyon Konseyi, COVID-19 pandemisi baÄŸlamında, ADE-1 inhibitörlerinin ve ARB'lerin zararlı etkisini destekleyen herhangi bir kanıt bulunmadığını vurgulamıştır (14). Ancak, kanıt eksikliÄŸi, söz konusu yararın enfekte hastalarda potansiyel zararlardan daha ağır basacağını göstermemektedir. Amerikan Kardiyoloji Koleji, “kardiyovasküler hastalığı olan hastalara, COVID-19 tanısı konması durumunda, her hastanın hemodinamik durumuna ve klinik görünümüne göre bireysel tedavi kararları verilmelidir” demiÅŸtir. Bu mantıklı bir tavsiye olarak görünmektedir.

En zor kararlar, renin-anjiyotensin sistemine etki eden ilaçların geri çekilmesi durumunda hızla bozulabilen ciddi hipertansiyon veya kronik kalp yetmezliÄŸi olan hastalarda alınmaktadır. Burada iki soru gündeme gelmiÅŸtir (15).

1. COVID-19 enfeksiyonundan önce RAAS inhibitörleri ile tedavi alanlardaki durum ne olmalıdır?
2. Enfeksiyon sırasında tedavinin devamı uygun mudur?

COVID ENFEKSÄ°YONUNDAN ÖNCE ADE-i VE ARB TEDAVÄ°SÄ° ALAN HASTALARIN TEDAVÄ°YE DEVAM ETMESÄ°

Åžiddetli hipertansiyon veya kalp yetersizliÄŸi nedeniyle tedavinin devamının COVID-19 enfeksiyon riskinden daha fazla olduÄŸu hastalar, aksini ispat edilene kadar ilaçlarını almaya devam etmelidir. Bu hastaların beklendiÄŸi üzere yaÅŸları ve komorbid durumları nedeniyle hâlihazırda korona enfeksiyonuna yatkın olduklarını da akılda tutmak gerekir.

AKUT KORONAVÄ°RÜS ENFEKSÄ°YONU SIRASINDA TEDAVÄ°YE DEVAM EDÄ°LMESÄ°

COVID-19’la ilgili klinik çalışmaların yokluÄŸunda, ciddi kardiyovasküler hastalık için ADE inhibitörleri veya ARB'lerle tedavinin kanıtlanmış faydaları nedeniyle belirsiz zararlı etkilere raÄŸmen tedavinin devamı muhtemelen en iyi yoldur. Hafif düzeyde diyabeti veya kardiyovasküler hastalığı olan ya da her ikisinin de birlikte olduÄŸu hastalar bu ilaçları uzun vadeli yararları nedeniyle kullanmaktadırlar; ancak akut bir enfeksiyon sırasında tedavinin kesilmesi çok az zarara neden olur ve makul görülebilir. Daha çok genç saÄŸlık çalışanlar gibi bu ilaçlardan marjinal fayda elde eden, ancak maruz kalma nedeniyle yüksek enfeksiyon riski altında olan hastalar salgın sırasında bu ilaçları almayı makul bir ÅŸekilde durdurabilir; ilacın kesilmesinin olumsuz etkileri az düzeyde olacaktır ve nicelikli olmasa da, özellikle enfeksiyon öncesinde ve sırasında tedaviye devam etme riskleri daha büyük olabilir. Enfeksiyondan kurtulduktan sonra tedaviye uygun ÅŸekilde devam edilmeli veya sürdürülmelidir.15 RAAS'ın potansiyel olarak zararlı etkilerini gösteren hayvan çalışmalarından elde edilen veriler olmasına raÄŸmen, insanlarda bu mekanizmanın kanıtlanması hala eksiktir. Benzer ÅŸekilde, birkaç hayvan ve insan çalışması, henüz tanımlanmamış bir mekanizma yoluyla RAAS inhibisyonuna yanıt olarak ADE-2'nin upregülasyonunu bildirmektedir (16,17). Bununla birlikte bu durumun viral yükü kritik bir ÅŸekilde artırıp artırmadığı ve viral yükün hastalık ÅŸiddeti ile nasıl iliÅŸkili olduÄŸu bilinmemektedir. Öte yandan, ADE-2' nin viral reseptör ve RAAS aktivasyonunun bekçisi olarak ikili fonksiyonunu terapötik olarak kullanmayı öneren Haibo Zhang ve ark., COVID-19 hastalarında çözünür insan rekombinant ADE-2 (APN01) kullanılmasını yakın zamanda yaptıkları çalışmada önermiÅŸlerdir(18 ). Bu tedavi, hem viral yükü hem de anjiyotensin II aktivitesinin zararlı etkilerini azaltma potansiyeline sahip olabilir. Tai ve ark. 19 Mart 2020 yılında Cellular & Molecular Immunology dergisinde yayınladıkları çalışmada SARS-CoV-2 virüsünün de S proteinindeki Receptor Binding Domain (RBD) fragmentinin insan ADE2 reseptörüne güçlü bir ÅŸekilde baÄŸlanarak hücrelere girdiÄŸini göstermiÅŸlerdir. RBD polipeptidinin yarasa ADE2 reseptörüne de benzer ÅŸekilde baÄŸlandığı gösterilmiÅŸtir, bu da SARS-CoV-2 kaynağının muhtemelen yarasa olduÄŸuna iÅŸaret etmektedir. Tai ve ark. aynı çalışmada RBD polipeptidini tanıyan antikorların SARS-CoV-2’nin hücrelere giriÅŸini engellediÄŸini göstermiÅŸlerdir. Dolayısıyla RBD-temelli aşıların SARS-CoV-2 enfeksiyonlarını önleyebileceÄŸi önerilmiÅŸtir. Aynı çalışmada SARS-CoV-2 RBD polipeptidi ve hücre membranına baÄŸlı ADE2 arasındaki etkileÅŸimin çözünür formdaki ADE2 (soluble ADE2) ile önemli derecede engellendiÄŸi de gösterilmiÅŸtir. Bu da hem SARS-CoV-2’nin ADE2 reseptörü üzerinden hücreye girdiÄŸini, hem de sADE2 proteinlerinin SARS-CoV-2’nin insan hücrelerine giriÅŸini engelleyebileceÄŸine iÅŸaret etmektedir.(19) Messerli ve ark.nın yakın zamanda yayınladıkları derlemesinde risk altındaki saÄŸlıklı bireylerde, RAAS blokajının profilaktik olarak önerilmesi için kanıtların henüz yeterli olmadığı, RAAS blokajı tedavisi alan COVID-19-pozitif hastalarda ilaçlara devam edilmesi, pulmoner semptomları olan ateÅŸli hastalarda kan basıncının, böbrek fonksiyonunun yakından izlenmesi ve RAAS blokörlerinin sadece klinik olarak gerekliyse kesilmesi tavsiye edilmiÅŸtir (20).

Bu gözlemler daha yakın tarihte iki adet randomize kontrollü çalışma ile teyit edilmiÅŸtir. BRACE-CORONA (21) ve REPLACE-COVID (22) çalışmalarında bir RAS blokörü  (ACE inhibitörü ya da ARB) ile tedavi edilmekte iken COVID-19 tanısı alan hastalar 1:1 oranında tedavinin devamı ya da kesilmesi kollarına randomize edilmiÅŸlerdir. Her iki çalışmada da saÄŸkalım süresi, yoÄŸun bakımda geçen gün sayısı, mekanik ventilasyon desteÄŸi gereken gün sayısı, SOFA skoru gibi COVID-19 ciddiyet parametreleri bakımından RAS blokajı devam edilen ve kesilen kollar arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır. Sonuç olarak, COVID-19 olgularında dahi RAS blokajına güvenle devam edilebileceÄŸi bir kez daha doÄŸrulanmıştır.

TELEMONITORING HÄ°PERTANSÄ°YON TEDAVÄ°SÄ°NÄ° ETKÄ°N BÄ°R ÅžEKÄ°LDE YÖNLENDÄ°REBÄ°LÄ°R MÄ°?

BilindiÄŸi üzere, pandemi sürecinde karşılaşılan en önemli handikaplardan birisi de, hastaların hastanedeki takiplerine ve kontrol randevularına düzenli gelememeleri olmuÅŸtur. Bu durum, takipte ve dolayısıyla hipertansiyon tedavisinde çok ciddi aksamalara yol açmıştır. Bu durumun üstesinden gelmek i.in devreye sokulabilecek stratejilerden biri de, telemonitoring yöntemiyle uzaktan non-invaziv kan basıncı takibi ve bu takiplere göre antihipertansif tedavinin yönlendirilmesi olmuÅŸtur. Günümüzde non-invaziv kan basıncı ölçümü yapan yeni nesil ev tipi ossilometrik cihazların çoÄŸu, internete baÄŸlanabilmekte ve çevrimiçi data transferi yapabilmektedir. Benzer çalışmalarla paralel olarak, Ä°skoçya’nın Lothian bölgesinde 75 adet birinci basamak saÄŸlık kuruluÅŸunda toplam 3200 hipertansiyon hastasının tedavilerinin telemonitoring yöntemiyle yönlendirildiÄŸi bir çalışmada (23), ortalama sistolik kan basıncında 6.55 mmHg, ortalama diastolik kan basıncında 4.23 mmHg düÅŸüÅŸ saÄŸlanmıştır; ki bu düÅŸüÅŸler yüz yüze izlemle gerçekleÅŸtirilen majör hipertansiyon çalışmalarında elde edilen düÅŸüÅŸlerle kıyaslanabilir düzeylerdedir. Telemonitoring’in hekimlere ek iÅŸ yükü getirmediÄŸi, hasta uyumu ve memnuniyetinin de yüksek seviyede olduÄŸu ayrıca not edilmiÅŸtir.
Telemonitoringin kan basıncı izlemindeki diÄŸer avantajları, günün her saatinde, her mevsimde, her pozisyonda (supin, ayakta  ya da otururken) elde edilen ölçümlerin deÄŸerlendirmesine izin vermesidir. Bir diÄŸer önemli yönü de, kan basıncı datası hekime/saÄŸlık kuruluÅŸuna otomatize bir ÅŸekilde iletildiÄŸinden, hastaların kan basıncı günlüklerindeki olası yanlılıkları da elimine etmesidir (24).

SONUÇ

Netice itibarı ile, ÅŸu anda mevcut olan veri ve istatistiklere dayanarak, ADE-I veya ARB alımı ile COVID-19 enfeksiyonundaki kötü sonlanımlar arasında nedensel bir iliÅŸki olduÄŸu varsayımı meÅŸru deÄŸildir. Aslında, bir ters nedensellik durumunda, ADE-Ä° veya ARB alan hastalar daha yaÅŸlı, hipertansiyon, diyabet ve/ veya böbrek hastalığı olma olasılığı daha fazla olan bir popülasyon olmaları sebebi ile korona virüs enfeksiyonu için daha hassastır ve mortaliteleri daha yüksek olabilir. Burada, ÅŸuana kadar elde edilmiÅŸ kanıta dayalı verilerden elde edilen kılavuz bilgilerine uymak en mantıklı olanıdır. RAAS inhibitörlerinin kardiyovasküler hastalıkta mortaliteyi düÅŸürücü etkilerine dair kanıt düzeyi yüksek birçok çalışma vardır. ADE-Ä°’leri, ARB' er ve MRA'lar, kalp yetersizliÄŸi, hipertansiyon ve miyokard infartüsü sonrasında mortalitenin azaltılmasına iliÅŸkin en yüksek kanıt düzeyine sahip tedavilerin temel taÅŸlarıdır. Hepsinde ortak olan, anjiyotensin II' nin anjiyotensin II reseptör tip-1 ile etkileÅŸmesinden kaynaklanan olumsuz kardiyovasküler etkilerin inhibisyonu vardır. Kalp yetmezliÄŸi ve hipertansiyon tedavisinin ani olarak kesilmesi, kalp fonksiyonlarının bozulmasıyla mortalite oranlarının yükselmesine neden olabilir. Sonuç olarak, ÅŸu anda mevcut olan verilere dayanarak, kardiyovasküler hastalıkta mortalitenin azaltılmasına iliÅŸkin ezici kanıtlar göz önüne alındığında, kalp yetmezliÄŸi, hipertansiyon veya miyokard infarktüsü olan hastalarda, SARSCoV2 enfeksiyonuna bakılmaksızın RAAS inhibitörlerini tolere eden hastalarda güncel kılavuzlara göre tedaviler sürdürülmeli veya baÅŸlatılmalıdır. Bu noktada RAAS inhibisyonunun geri çekilmesi veya alternatif ilaçlara geçiÅŸ yapılması tavsiye edilmez, çünkü kritik COVID19 hastalarında bu uygulama kardiyovasküler mortaliteyi bile arttırabilir.

Öte yandan, pandemi sürecinde hastane/hekim ziyaretlerini ve kontrollerini ister istemez aksatmak durumunda kalan, bu yüzden takip ve tedavileri aksayan hastaların imdadına telemonitoring stratejisiyle kan basıncının uzaktan takibi ve antihipertansif tedavinin buna göre yönlendirilmesi yetiÅŸebilecek gibi görünmektedir.

Kaynaklar

1. Siddell SG, Anderson R, Cavanagh D, Fujiwara K, Klenk HD, et al. Coronaviridae. Intervirology. 1983;20(4):181-9.
2. Cucinotta D, Vanelli M. WHO declares COVID-19 a pandemic. Acta Biomed. 2020;91:157-60.
3. Spinelli A, Pellino G. COVID-19 pandemic: perspectives on an unfolding crisis. Br J Surg 2020 March 19 (Epub ahead of print).
4. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, et al. China Medical Treatment Expert Group for Covid-19. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020.
5. Glowacka I, Bertram S, Muller MA, Allen P, Soilleux E, et al. Evidence that TMPRSS2 Activates the Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Spike Protein for Membrane Fusion and Reduces Viral Control by the Humoral Immune Response. J Virol. 2011;85:4122-34.
6. Heurich A, Hofmann-Winkler H, Gierer S, Liepold T, Jahn O, et al. TMPRSS2 and ADAM17 Cleave ACE2 Differentially and Only Proteolysis by TMPRSS2 Augments Entry Driven by the Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Spike Protein. J Virol. 2014;88:1293-307.
7. Shulla A, Heald-Sargent T, Subramanya G, Zhao J, Perlman S, Gallagher T. A Transmembrane Serine Protease Is Linked to the Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Receptor and Activates Virus Entry. J Virol. 2011;85:873-82.
8. Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, Averill DB, Brosnihan KB, Tallant EA, et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockers on cardiac angiotensin-converting enzyme 2. Circulation. 2005;111:2605-10.
9. Jiang F, Yang J, Zhang Y, Dong M, Wang S, Zhang Q, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 and angiotensin 1-7: novel therapeutic targets. Rev Cardiol. 2014;11:413- 26.
10. Gu J, Korteweg C. Pathology and pathogenesis of severe acute respiratory syndrome. Am J Pathol. 2007;170:1136-47.
11. Gurwitz D. Angiotensin receptor blockers as tentative SARS-CoV-2 therapeutics. Drug Dev Res 2020. Epub ahead of print.
12. Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T, McMurray JJV, Pfeffer MA, Solomon SD. ReninAngiotensin-Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020 Apr 23;382(17):1653-1659.
13. Liu Y, Yang Y, Zhang C, Huang F, Wang F, et al. Clinical and biochemical indexes from 2019-nCoV infected patients linked to viral loads and lung injury. Sci China Life Sci. 2020 Mar;63(3):364-374.
14. Simone G. Position Statement of the ESC Council on Hypertension on ACE-Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers. 2020 March; https://www.escardio.org/Councils/ Council-on-Hypertension-(CHT)/News/position-statement-of-the-esc-council-on-hypertension-on-ace-inhibitors-and-angiotensin receptor blockers
15. Aronson JK, Ferner RE. Drugs and the reninangiotensin system in covid-19. BMJ. 2020;369:m1313.
16. Huang ML, Li X, Meng Y, Xiao B, Ma Q, et al. Upregulation of angiotensin-converting enzyme (ACE) 2 in hepatic fibrosis by ACE inhibitors. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2010;37(1):e1-6.
17. Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir Med. 2020;8(4):PE21.
18. Zhang H, Penninger JM, Li Y, Zhong N, Slutsky AS. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Intensive Care Med. 2020;46(4):586- 90.
19. Tai W, He L, Zhang X, Pu J, Voronin D, Jiang S, et al. Characterization of the receptorbinding domain (RBD) of 2019 novel coronavirus: implication for development of RBD protein as a viral attachment inhibitor and vaccine. Cell Mol Immunol. 2020 Mar 19. https://doi.org/10.1038/s41423-020-0400-4, 2020.
20. Messerli FH, Siontis GCM, Rexhaj E.COVID19 and Renin Angiotensin Blockers: Current Evidence and Recommendations. Circulation. 2020 Apr 13. doi: 10.1161/Circulation AHA.120.047022. [Epub ahead of print]
21. Lopes RD, Macedo AVS, De Barros E Silva PGM, Moll-Bernardes RJ, Dos Santos TM, Mazza L, et al. Effect of discontinuing vs continuing angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers on days alive and out of the hospital in patients admitted with COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA, J Am Med Assoc 2021;325:254e64.
22. Cohen JB, Hanff TC, William P, Sweitzer N, Rosado-Santander NR, Medina C, et al. Continuation versus discontinuation of renineangiotensin system inhibitors in patients admitted to hospital with COVID-19: a prospective, randomised, open-label trial.
    Lancet Respir Med 2021;9:275e84.
23. 23. Hammersley V, Parker R, Paterson M, Hanley J, Pinnock H, Padfield P, Stoddart A, Park HG, Sheikh A, McKinstry B. Telemonitoring at scale for hypertension in primary care: An implementation study, PLoS Med. 2020 Jun 17;17(6):e1003124. doi: 10.1371/journal.pmed.1003124. eCollection 2020 Jun.
24. 24.  Omboni S, Caserini M, Coronetti C. Telemedicine and M-health in hypertension management: technologies, applications and clinical evidence. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2016;23(3):187–196.