Dirençli Hipertansiyonda Renal Denervasyonun Yeni Konumu Nedir?

Prof Dr. Alparslan Kurtul

Dirençli hipertansiyon tanımı ve önemi nedir?
            Hipertansiyon, kardiyovasküler hastalık ve ölüm için ciddi bir küresel risk faktörüdür. ÇoÄŸu hastada yaÅŸam tarzı deÄŸiÅŸiklikleri ve antihipertansif ilaçlar yoluyla kan basıncını etkili bir ÅŸekilde kontrol altına alınabilirken, dirençli hipertansiyonu olan bir hasta alt grubu da mevcuttur. Dirençli hipertansiyon, tamamlayıcı etki mekanizmalarına sahip 3 antihipertansif ilaçla (maksimum tolere edilebilir dozda ve mutlaka diüretik içeren) tedaviye raÄŸmen kan basıncı hedef deÄŸerin üzerinde olan veya kan basıncı hedef deÄŸerde (<130/80 mmHg) olmasına raÄŸmen 4 ilaca ihtiyaç duyulması olarak tanımlanır. Bu durum, hastaların tahminen %12,8'ini etkilemekte ve hedef organ hasarı, kardiyovasküler olaylar ve ölüm riskini önemli ölçüde artırmaktadır. Bu nedenle, yenilikçi tedavi yaklaşımlarına acil ihtiyaç duyulmaktadır.

Renal Denervasyon
            Sempatik sinir sistemi aktivitesi artışı, hipertansiyon geliÅŸmesine ve ilerlemesine katkıda bulunur. Kateter bazlı renal denervasyon (RDN), dirençli hipertansiyon için umut vadeden bir tedavi modalitesi olarak ortaya çıkmıştır. Renal sempatik sinirler, sodyum tutulumunu, renin salınımını ve renal kan akımını etkileyerek hipertansiyona önemli ölçüde katkıda bulunur. Radyofrekans enerji ile renal arterlerin adventisya ve perivasküler dokusundaki afferent ve efferent sempatik sinirlerin kesintiye uÄŸratılması, RDN’nin temelini oluÅŸturur ve kontrolsuz, tedaviye dirençli hipertansiyonu olan hastalarda kan basıncında önemli düÅŸüÅŸler saÄŸlamıştır. Ancak, 2014 yılında, plasebo kontrollü SYMPLICITY-3 HTN çalışmasında, RDN ile plaseboya kıyasla anlamlı bir kan basıncı azalması göstermeyince, RDN klinik araÅŸtırmaları neredeyse durmuÅŸtu. Bu yuzden 2018 ESC kılavuzunda cihaz bazlı tedavilerin, klinik ve randomize çalışmalarda güvenlik ve etkinliklerine iliÅŸkin daha fazla kanıt elde edilene kadar, hipertansiyonun rutin tedavisinde kullanılması önerilmemiÅŸti (Sınıf III). Fakat SYMPLICITY-3-HTN çalışmasında önemli BP düÅŸüÅŸünün olmaması daha sonra, innerve renal arterin proksimal lokasyonda (distal yerine) enerji verilmesine, inkomplet çevresel olmayan denervasyona, baÅŸlangıç ve tedavi aÅŸamasında yüksek ilaç deÄŸiÅŸtirme oranlarına ve ilaç tedavisine uyum eksikliÄŸine yorumlanmıştır. Sonuç olarak, Avrupa ve ABD'deki klinik konsensus konferansları; renal sinirlerin tam çevresel ablasyonunu saÄŸlayan optimize edilmiÅŸ tekniklerin kullanılmasını, hastaların dahil edilmesi ve baÅŸlangıç (run-in) aÅŸamasında katı kriterlerin uygulanmasını ve ilaç uyumunun bireysel olarak objektif bir ÅŸekilde ölçülmesini önermiÅŸtir. Bu doÄŸrultuda ikinci nesil radyofrekans ve ultrason kateterlerini araÅŸtıran plasebo kontrollü çalışmalardan elde edilen daha yeni veriler, dirençli hipertansiyonu olanlar dahil, eÅŸ zamanlı tansiyon düÅŸürücü ilaç kullanan ve kullanmayan geniÅŸ bir hasta yelpazesinde tansiyon düÅŸürücü etki göstermiÅŸtir. Son zamanlarda Global Symplicity Kayıtlarından elde edilen uzun dönem non-randomize takip verileri, Spyral HTN-ON MED, ve RADIANCE-HTN SOLO gibi randomize kontrollü çalışmalar, endovasküler RDN’nin, kontrolsuz hipertansiyonu olan hastalarda belirgin olmasa da anlamlı bir ofis ve ambulatuar kan basıncı düÅŸüÅŸüyle iliÅŸkili olabileceÄŸini göstermiÅŸtir. Tek merkezli açık etiketli bir çalışma, 10 yıla kadar süren kalıcı kan basıncı düÅŸüÅŸleri olduÄŸunu öne sürmüÅŸtür RDN uygulanan hastaların geniÅŸ bir kayıt çalışmasında, kan basıncı düÅŸüÅŸü uzun süreliydi ve önemli güvenlik sorunlarından yoksundu. Bu veriler ayrıca RDN’nin potansiyel olarak önemli bir avantajını da vurgulamaktadır; bu müdahalenin kan basıncını düÅŸürücü etkisinin 'sürekli' olabileceÄŸi ve bu yaklaşımı ilaç uyumu yetersiz olan hastalar için cazip hale getirebileceÄŸidir. Bazı hastalar kronik olarak günlük ilaç almak yerine tek seferlik bir prosedürü tercih edebilir ve RDN isteyebilir. Bunun yanında RDN cihazları için geniÅŸ endikasyonlar onaylanmış olsa da, mütevazı kan basıncı düÅŸürücü etkilere sahip klinik çalışmalarda nispeten kısa takip süresi ve kardiyovasküler hastalık sonuç çalışmalarının yokluÄŸu göz önüne alındığında, RDN hipertansiyon için kuratif bir tedavi veya antihipertansif ilaçların tam bir alternatifi olarak düÅŸünülmemelidir.

RDN etkinlik-maliyeti hakkında endişeler
            RDN’nin kan basıncını düÅŸürmedeki açık vaadine raÄŸmen, dikkate alınması gereken bazı endiÅŸeler vardır. Birincisi, mevcut RDN kateter teknolojilerinin kan basıncını düÅŸürme üzerindeki etkisi, invaziv bir iÅŸlem için nispeten mütevazidir (meta-analizler, ofis kan basıncı deÄŸerlendirmesinde yaklaşık 6 mmHg ve 24 saatlik ABPM'de 4 mmHg'lik plasebo-düzeltilmiÅŸ sistolik kan basıncı düÅŸüÅŸü bildirmektedir). Bu nedenle, RDN’nin ortalama kan basıncı düÅŸürücü etkisi, standart kan basıncı düÅŸürücü bir ilacın etkisinden fazla görünmemektedir. Buna göre, RDN yapılan birçok yetiÅŸkinin, iÅŸlem sonrası sürekli kan basıncı düÅŸürücü ilaçlara ihtiyaç duyması muhtemeldir. Ä°kinci olarak, RDN’nin maliyet-etkinliÄŸi tam olarak kanıtlanmamıştır. Mevcut RDN teknolojilerinin etkileri, standart bir kan basıncı düÅŸürücü ilacınkine benzer olduÄŸundan, iÅŸlemin çoÄŸu hasta için maliyet-etkinliÄŸinin kanıtlanabileceÄŸi bir senaryo görmek zordur. Ä°stisna olarak kardiyovasküler olay riski çok yüksek olan ve dirençli hipertansiyon nedeniyle kontrol altına alınamayan kan basıncına sahip (ilaç kullanımına uyumsuzluk olsun veya olmasın) hastalar RDN için aday olabilir. Üçüncüsü, RDN’nin kardiyovasküler olayları azalttığını ve uzun-dönemde güvenli olduÄŸunu gösteren yeterli güce sahip sonuç çalışmaları bulunmamaktadır. Gözlemsel raporlar RDN ile kardiyovasküler olay riskinin azalması arasında iliÅŸkiler olduÄŸunu öne sürmüÅŸ olsa da, bu gözlemsel verilerin önemli kısıtlılıkları vardır. Kan basıncının düÅŸürülmesi genellikle kardiyovasküler fayda için iyi bir gösterge olsa da, bunun RDN için de geçerli olduÄŸunun garantisi yoktur ve ayrıca, kan basıncından bağımsız hedef dışı etkiler, iÅŸlem sonrası kardiyovasküler ve diÄŸer olumsuz olayları etkileyebilir. Böylece kardiyovasküler sonuç çalışmalarının eksikliÄŸi nedeniyle, RDN ÅŸu an Sınıf I endikasyon eÅŸiÄŸine ulaÅŸamamıştır. Dördüncüsü, sonuç verilerinin eksikliÄŸiyle ilgili olarak, RDN’nin potansiyel olarak "sürekli" etkisi, geç komplikasyonlar ortaya çıkarsa ters tepebilir. Komplikasyonlara veya yan etkilere neden olan ilaçlar, bu tür sorunlar ortaya çıktığında kolayca durdurulabilir ve alternatif ilaçlarla deÄŸiÅŸtirilebilir; fakat bu durum RDN için geçerli deÄŸildir. BeÅŸincisi, RDN iÅŸleminin, kardiyoloji bölümünün olaÄŸan kateterizasyon laboratuvarı iÅŸ akışları üzerindeki etkisi bazı endiÅŸelere yol açmaktadır. Özellikle, RDN prosedürlerinin, kardiyovasküler hastalık sonuçlarını azaltmada kanıtlanmış etkinliÄŸe sahip diÄŸer elektif prosedürlere zamanında eriÅŸimi geciktirmemesi önemlidir. Altıncı olarak, RDN iÅŸlemlerinin baÅŸarılı olup olmadığını ve böbreklerin denervasyona uÄŸrayıp uÄŸramadığını ve zamanla yeniden innerve olup olmadığını ölçmek için hala doÄŸrudan bir kanıt bulunmamaktadır. Bununla baÄŸlantılı olarak, RDN’ye yanıt verenler ve vermeyenler kavramı (ve yanıtın belirleyicilerinin, iÅŸlem için en uygun hastaları belirlemeye yardımcı olabileceÄŸi hipotezi) sorgulanmaktadır. Ä°laçlar da dahil olmak üzere tıbbi müdahaleler, doÄŸal olarak bireyler arası yanıt deÄŸiÅŸkenliÄŸine tabidir. Son olarak, hemen hemen tüm RDN çalışmaları, yalnızca sistolik ve diyastolik kan basıncında yükselme ve eGFR'nin en az 40 mL/min/1.73 m2 olduÄŸu hastaları içermiÅŸtir. Ä°zole sistolik hipertansiyon veya ileri kronik böbrek hastalığı için RDN'nin faydası belirsizliÄŸini korumaktadır. Ek olarak, çalışmalara yalnızca arter çapları 3 ile 8 mm arasında olan uygun renal anatomiye sahip hastalar dahil edilmiÅŸ, fibromusküler displazi, renal arter stenozu, renal stent ve renal arter anevrizması gibi önceden var olan renal arter anormalliklerinin varlığı ise dışlanmıştır. Dirençli hipertansiyonu olan hastalarda, RDN ile elde edilen SBP düÅŸüÅŸünün büyüklüÄŸünün, 2 çalışmada dördüncü ajan olarak spironolakton eklenmesine göre daha düÅŸük veya benzer olduÄŸu gösterilmiÅŸtir; ancak, çalışmalardaki hastaların %10 ila %40'ı spironolaktonu tolere edememiÅŸtir. RDN'nin plasebo grubuna veya spironolakton ilavesine kıyasla kan basıncını düÅŸürmedeki mütevazı etkileri göz önüne alındığında, RDN, optimal antihipertansif rejimlere karşı tolere edilemeyen yan etkiler geliÅŸtiren hipertansiyonlu yetiÅŸkinler için saklı tutulmalıdır. Hasta seçimi, klinik sonuçları maksimale çıkarırken potansiyel komplikasyonları minimize etmek için klinik çalışmalarda kullanılan ÅŸekilde yapılmalıdır.

RDN güvenliÄŸi
            RDN'nin güvenliÄŸiyle ilgili baÅŸlıca endiÅŸeler, uygulanan enerji nedeniyle arteriyel endotelyum, intima ve mediaya potansiyel hasar, kısa-dönemde renal arter diseksiyonu, kontrast-induced nefropati, uzun-dönemde de novo renal arter stenozu ve eGFR kaybının meydana gelmesidir. RDN sonrası, stentleme gerektiren renal arter stenoz/diseksiyon oranı %0,25-%0,5'tir. Uç yıla kadar olan uzun dönem takip verileri, hafif-orta derecede böbrek fonksiyonu azalmış hipertansiyonlu hastalarda beklenen oranların ötesinde böbrek fonksiyonunda kötüleÅŸme olduÄŸunu göstermemiÅŸtir. Dikkat çekici bir ÅŸekilde, bugüne kadar yapılan plasebo kontrollü çalışmalar, baÅŸlangıçta ciddi derecede azalmış böbrek fonksiyonuna sahip hastaları dışlamıştır.

            Birinci ve ikinci nesil cihazlarla yapılan RDN çalışmalarında, femoral arter eriÅŸim prosedürlerinin olaÄŸan riskinin ötesinde, prosedürle ilgili ciddi güvenlik sinyalleri bildirilmemiÅŸtir. Bunun yanında ÅŸu ana kadar yapılan çoÄŸu çalışmanın güvenlik sonuçları için yeterli güce sahip olmadığı ve RDN prosedürlerinden sonra majör kanama ve majör femoral arter vasküler eriÅŸim komplikasyonlarının kesin oranlarına iliÅŸkin yayınlanmış meta-analiz verisi bulamadığı da belirtilmelidir. Klasik bilgi olarak femoral yolla yapılan koroner anjiyografide majör kanama ve majör femoral arter vasküler eriÅŸim komplikasyon oranı %1-%4 olarak bildirilmektedir fakat bazı çalışmalarda %5-%10 olarak da bildirilmiÅŸtir. Renal denervasyonu için radyal eriÅŸimi araÅŸtıran çalışmalar halen devam etmektedir.

RDN kararı ve RDN sonrası takipte nelere dikkat edelim?
            Hastalarla birlikte karar alma sürecinde, kan basıncını düÅŸürmenin prosedürel riskleri ve potansiyel kardiyovasküler faydaları konusunda fikir birliÄŸi saÄŸlanması, sonucun hastanın beklentilerini karşılaması için çok önemlidir. RDN'ye kan basıncı yanıtının belirleyicileri, klinik çalışmalarda tutarlı bir ÅŸekilde gösterilememiÅŸtir. Klinik çalışmalarda, RDN uygulanan hastaların yalnızca %60 ila %70'inde ayakta ölçülen sistolik kan basıncında en az 5 mm Hg'lik anlamlı bir azalma görülmüÅŸtür. Renal arter hastalığının (stenoz, diseksiyon, renal stent) varlığı, prosedür için kontrendikasyon olarak kabul edilir. RDN'den sonra, müdahale gerektiren renal arter stenozu riskinin yılda yaklaşık %0,2 olduÄŸu tahmin edilmektedir ve en yüksek risk ilk 6 ay içindedir. Bu nedenle, RDN sonrası noninvaziv görüntüleme yöntemleri (örneÄŸin, dupleks Doppler, bilgisayarlı tomografi anjiyografi veya manyetik rezonans anjiyografi) kullanılarak renal arter stenozu veya diseksiyonu açısından izlem önerilir.

RDN endikasyonları
            RDN için uygun hastalar; dirençli hipertansiyon veya kontrolsüz hipertansiyonda, sekonder hipertansiyon ve kontrendikasyonları taramak için uzman multidisipliner bir ekip tarafından yapılan deÄŸerlendirme sonrasında ve ortak karar alma sürecinin ardından; eGFR ≥40 ml/min/1.73m2 olmak ÅŸartıyla, (i) Hastanede ölçulen sistolik kan basıncı (SBP) ≥140 mmHg ve diyastolik kan basıncı (DBP) ≥90 mmHg olan, optimal dozlarda 4'ten fazla antihipertansif ilaç (ACEi/ARB +CCB +tiyazid tipi diüretikler ve MRA) almalarına raÄŸmen kan basıncı hedef deÄŸere ulaÅŸmamış dirençli hipertansiyonu olan hastalar, (ii) Hastanede ölçülen SBP ≥140 mm Hg ve DBP ≥90 mmHg olan ve tolere edilemeyen yan etkiler nedeniyle optimal dozlarda antihipertansif ilaç veya ek ilaç alamayan evre 2 hipertansiyonlu hastalar. RDN için 2024 ESC ve 2025 AHA kılavuzları tarafından öneri düzeyi ÅŸu an Sınıf IIb duzeyindedir. RDN düÅŸünülen hipertansiyon hastalarda, medikal tedaviye devam etmeye kıyasla, kan basıncını düÅŸürmenin faydaları ve olası iÅŸlem riskleri, hastaların beklentilerini karşılayan tedaviyi seçmelerini saÄŸlamak amacıyla ortak karar alma sürecinin bir parçası olarak tartışılmalıdır.

RDN kontrendikasyonları
            Nörojenik ortostatik hipotansiyon, gebelik, fibromusküler displazi, stentli renal arter, renal arter anevrizması, ciddi renal arter stenozu, bilinen böbrek veya adrenal sekretuvar tümörler.