Kardiyak aritmilerde cinsiyet farklılıkları

Dr. İnci Aslı Atar
Ankara Bilkent Åžehir Hastanesi, Kardiyoloji KliniÄŸi

   Klinik çalışmalardan biriken veriler, kadınlar çalışmalarda yeterli temsil edilmese de, cinsiyetin kardiyak aritmilerin insidansında, etiyolojisinde, kliniÄŸinde, tedaviye ulaÅŸmada ve tedavi cevabında önemli farklara yol açtığını göstermektedir. Cinsiyetin fizyolojik, epidemiyolojik ve tedaviye cevap üzerindeki etkilerine dair yeterli veri olmaması nedeniyle cinsiyete özgül öneriler henüz oluÅŸturulamamıştır. Ancak 2022’de ESC, HRS ve APHRS; bir ortak görüş dokümanı yayınlayarak bu konudaki güncel verileri toparlamış ve geleceÄŸe yönelik önerilerde bulunmuÅŸtur.

   Miyokardiyal aksiyon potansiyelinde cinsiyetler arasında farklar olduÄŸu gösterilmiÅŸ ama nedenlerine kesin açıklama getirilememiÅŸtir. Sex hormonlarının iyon kanallarının ekspresyonunda ve kanalların alt ünitelerinde ortaya çıkardığı deÄŸiÅŸiklikler, miyokardın özellikle repolarizasyonunu etkilemektedir. Cinsiyet hormanları kardiyak otonom fonksiyonları ve refleksleri de etkilemektedir. ÖrneÄŸin fetal kalp hızları cinsiyetler arası fark göstermezken ergenlik sonrası kadınların istirahat kalp hızları daha yüksek bulunmuÅŸtur.
   Fizyolojik normal EKG’de cinsiyetler arası pek çok fark vardır. En belirgin farklardan biri premenopozal eriÅŸkin kadınlarda yavaÅŸ bazal kalp hızında QTc intervalinin daha uzun olmasıdır.

   Kanalopatiler
   Kanolopatiler cinsiyetin klinik seyirde belirgin etki yarattığı hastalıklardır. Risk deÄŸerlendirmesinde ve hastalığın takibinde cinsiyet mutlaka göz önüne alınmalıdır. Kalıtım otozomal dominant olmasına raÄŸmen hastalığın penetransı ve ÅŸiddeti kadın ve erkeklerde farklı seyretmektedir. Hormonların deÄŸiÅŸik iyon kanalları üzerindeki etkisi uzun QT sendromu (LQT) ve Brugada sendromunda cinsiyetler arasında görülen farklı seyri kısmen açıklamaktadır.

Uzun QT sendromu
   Uzun QT1 olan erkek çocuklarda kızlara göre daha fazla ventriküler aritmiler ve fatal olaylar görülmektedir. Bu seyir ergenlikte erkeklerde düşük, kadınlarda yüksek risk olarak deÄŸiÅŸmektedir. Erkeklerde 16 yaşına kadar olay izlenmezse risk azalmakta, kadınlarda ise aynı kalmakta ya da artmaktadır.
En belirgin cinsiyet farkı LQT2’de görülmektedir. Uzun QT2 olan kadınlarda hem çocukluk çağında hem ergenlik sonrası aritmi riski erkeklerden daha yüksektir. Bu nedenle QTc >500msn olan LQT2 kadınlara primer koruma ICD takılması önerilmektedir. Uzun QT2’de daha belirgin olmak üzere, bütün LQT sendromlu kadınlarda postpartum dönemde, özellikle postpartum ilk 9-12 ayda aritmi riski artar. Dolayısıyla, beta bloker tedavisi gebelikte devam edilmeli ve postpartum dönemde hiçbir ÅŸekilde azaltılmamalıdır. Uykusuzluk bu kadınlarda aritmilerin artmasında önemli bir etkendir ve engellenmelidir. Ä°lginç olarak, LQT2 kadınlarda aritmi riski menopozdan sonra bile yüksek kalmaktadır.

Brugada sendromu
   Postpubertal erkeklerde tip 1 EKG paterni ve olay hızları daha fazladır. EriÅŸkin erkeklerde Brugada sendromunun klinik belirtileri kadınlardan 8 kat daha sık ortaya çıkmaktadır. Kesin mekanizma ortaya konulamamış olsa da, androjenlerin Ito kanallarını etkilediÄŸi ve iyon kanallarındaki sorunu derinleÅŸtirdiÄŸi düşünülmektedir. Sterilize edilmiÅŸ erkeklerde tipik EKG özelliklerinin gerilemesi de hormonların Brugada fenotipi üzerindeki etkisini desteklemektedir. Östrojenlerin etkisi daha az bilinmektedir. Brugada sendromlu kadınlarda gebelik ve peripartum dönem iyi tolere ediliyor gibi görünmektedir.

Aritmojenik sağ ventrikül kardiyomiyopatisi
   Aritmojenik saÄŸ ventrikül kardiyomiyopatisi (ARVC) erkeklerde 3 kat daha sıktır. Yeni geliÅŸen mutasyona baÄŸlı hastalığın ortaya çıkması da erkeklerde daha sık görülmektedir. Yine ventriküler aritmiler ARVC olan erkeklerde kadın hastalara göre daha sık ortaya çıkmaktadır.

Hipertrofik kardiyomiyopati
   Hastalığın penetransı erkeklerde daha yüksektir, kadın erkek oranı 2:3 olarak saptanmıştır. Kadınlar genellikle hastalığın ortaya çıkmadığı mutasyon taşıyıcıları olmaktadır. Ancak hastalık fenotipi ortaya çıkmışsa, kadınlarda ventriküler aritmi riski en az erkeklerinki kadardır. Bu nedenle HKMP olan kadınlarda aritmik risk küçümsenmemelidir. Kadınlar genellikle daha geç yaÅŸta tanı almaktadırlar; semptomlar daha sık, kalp yetersizliÄŸi ve inmeye baÄŸlı ölüm riski daha fazladır.

   Paroksizmal supraventriküler taÅŸikardiler
En sık rastlanan başlıca 3 supraventriküler taşikardi (SVT) türü olan AVNRT, AVRT ve fokal atriyal taşikardi, aritmi insidansı ve zamanlamasında net cinsiyet farklılıkları göstermektedir. Kadınlarda AVNRT gelişmesi riski erkeklerden 2 kat fazladır. Bunun kadınların yavaş yol rekrakterliğinin daha kısa olması ile ilişkili olduğu düşünülmektedir, çünkü dual AV nodal fizyoloji her iki cinste benzer sıklıkla görülmektedir. Ortodromik AVRT ise erkeklerde 2 kat daha sıktır. Paroksizmal SVT en çok menstruel siklusun luteal fazında ortaya çıkmaktadır. Kadınlar, kateter ablasyonuna daha geç yönlendirilmektedir, ancak ablasyon başarısı ve güvenliği erkeklerle benzerdir.

Atrial fibrilasyon
   Kadınlarda atrial fibrilasyon daha ileri yaÅŸta ortaya çıkmaktadır ve hipertansiyon, kapak hastalığı, korunmuÅŸ EF kalp yetersizliÄŸi daha sık; koroner arter hastalığı ise erkeklerden daha nadir görülmektedir. Kadınlarda AF daha semptomatik seyretmekte, buna raÄŸmen ritim kontrolu için katater ablasyonu tedavisi daha az uygulanmaktadır. Antiaritmik ilaçlar benzer oranda verilmekte ancak bunların yan etkileri daha sık ortaya çıkmaktadır. Bu ilaçlara baÄŸlı sinüs nodu disfonksiyonu ve kalıcı kalp pili ihtiyacı daha sık görülmektedir. Ä°nme sıklığı daha fazladır.
Oral antikoagülan tedavisi olarak vitamin K antagonistleri kullanıldığında INR’nin terapötik aralıkta seyretme oranı daha düşük, inme riski daha fazladır. Yeni oral antikoagülanlarla yapılan çalışmalarda, bu ilaçların kadınlarda varfarin kadar etkili ama daha güvenli olduÄŸu ve kadınlarda bu ilaçların kanamaya yol açma riskinin daha düşük olduÄŸu görülmüştür.

   Ventriküler aritmiler
   Kadınların ani kardiyak ölüm (SCD) yaÅŸama riski, koroner arter hastalığı, miyokart enfarktüsü ve kalp yetersizliÄŸi için eÅŸleÅŸtirme yapıldığında bile erkeklerden düşüktür ve bu bütün yaÅŸam süresi için geçerlidir. Koroner arter hastalığının SCD nedeni olarak ortaya çıkması daha az görülür. Aritmik olayların kadınlarda yapısal olarak normal bir kalp varlığında daha sık görülmesi aritmik substrata cinsiyetin yolaçtığı farklara baÄŸlanmaktadır. Gözlemsel veriler kadınların SCD sonrası saÄŸkalım oranının daha yüksek olduÄŸunu söylemektedir.
Ä°diyopatik ventrikül taÅŸikardilerinden (VT) saÄŸ ventrikül çıkım yolu VT’si kadınlarda 2 kat fazla iken verapamil hassas fasiküler VT erkeklerde 3 kat fazladır. Kateter ablasyonunun baÅŸarısı ve komplikasyon oranları kadın ve erkeklerde benzerdir.
Yapısal kalp hastalığı zemininde gelişen VT ile yapılan çalışmalarda ve gözlemsel verilerde kadınlar yeterli temsil edilmemektedir. Bu nedenle sağlıklı yorumlar yapmak mümkün olmamaktadır. İskemik VT için yapılan kateter ablasyonu ile ilgili çalışmalarda, kadın hastaların sayısı az olmakla birlikte, komplikasyon oranları ve başarı oranları benzer görünmüş, ancak VT rekürensinin kadınlarda biraz daha fazla olduğu izlenmiştir.

   Kardiyak implante edilebilen cihaz tedavileri
   Kadınlarda kalıcı kalp pili takılma nedenlerinin başında sinüs nodu hastalıkları ve AF nedenli bradikardi gelirken, erkeklerde baÅŸlıca neden yüksek dereceli AV bloktur. Ä°ÅŸlem baÅŸarısı ve komplikasyon oranları, hastaların cihaz tedavisinden fayda görme oranları her 2 cinsiyette benzerdir.
Kadınların ICD terapisine yönlendirilme oranları daha düşüktür. İmplantasyon sırasında kadınlarda daha fazla komplikasyon olmakta ve izlemde uygun şok alma oranı daha düşük olmaktadır. ICD çalışmalarında kadın hasta sayısı azdır, hiçbiri cinsiyete bağlı farklılıkları değerlendirmek için yeterli güçte değildir.
   Kardiyak resenkronizasyon tedavisi de ICD gibi kadınlara daha az önerilmektedir. Ancak, takıldıktan sonra erkeklerden daha çok yarar saÄŸladıkları gösterilmiÅŸtir.
Cihaz ilişkili enfeksiyonlara bakıldığında lead çıkarma işlemlerinde kadın cinsiyetin majör komplikasyon yaşanması için bir risk faktörü olduğu görülmüştür.

   Sonuçta; kadınların çalışmalarda yetersiz temsil edilmeleri nedeniyle birçok aritmik hastalıkta klinik seyir, takip ve tedavi konularında cinsiyetin etkileri detaylı bilinmemektedir. Kadınların çalışmalarda, çalışmaları planlayan ekiplerde, kılavuzları yazan komitelerde ve regülasyon otoritelerinde erkeklerle eÅŸit oranda temsil edilmesi aritmilerde cinsiyet farklılıklarının nedenlerinin açıklanmasını ve yol açtığı sonuçların deÄŸerlendirilmesine yardımcı olacaktır. Böylece cinsiyet kaynaklı farklılıkları göz önüne alarak kılavuzlar oluÅŸturmak mümkün olacaktır.

Kaynaklar
1. Linde C, Bongiorni MG,Birgersdotter-Green U,  Curtis A.B, Deisenhofer I, et al. Sex differences in cardiac arrhythmia: a consensus document of the European Heart Rhythm Association, endorsed by the Heart Rhythm Society and Asia Pacific Heart Rhythm Society. Europace 2018; 20: 1565a-1565ag.