Türk Kardiyoloji Derneği Ulusal Hipertansiyon Tedavi ve Takip Kılavuzu

Farmakolojik Tedavi

Antihipertansif İlaçlar

Hipertansiyon tedavisinde kullanılan ilaçlar 5 ana grupta toplanabilir. Bunlar, diüretikler, sempatikolitikler ya da adrenerjik sinir sistemi antagonistleri, renin angiotensin sistemini (RAS) etkileyen ilaçlar, damar düz kasında etkili ilaçlar ve yeni geliştirilmekte olan ve 2000’li yılların başlarından itibaren kullanıma girmesi beklenen ilaçlardır (Tablo 8).

I. Diüretikler: Antihipertansif etki mekanizmaları hala tam olarak bilinmeyen bu ilaçların (65,66) uzun sürede vazodilatörler gibi davrandığı ya da sempatikolitik etki gösterdiği sanılmaktadır (7,67-69).

Farmakolojik özelliklerine göre diüretikler günümüzde 4 grupta toplanmaktadır (Tablo 9).

1. Tiyazid ailesi. Distal tubulus kıvrımlarının başlangıç bölgesinde “Na+, Cl- transport”unu inhibe ederek Na+ geri emilimini bozarlar. Tiyazid ailesi yan etki profili en yüksek diüretiklerdir. Tiyazidler ile tedaviye küçük dozlarda başlanılmalıdır (örneğin, 12.5 mg/gün hidroklorotiyazid gibi). Hidroklorotiyazidin hipertansiyon kontrolünde maksimum dozunun 25 mg/gün’ü geçmemesi önerilmiştir (70).

2. Loop diüretikleri. Henle kulpunun kalın çıkan kolunda etkilidirler. Bu ilaçların artan dozları ilave bir diürez sağlar.

3. Potasyum tutucu diüretikler. Distal tubulusların son bölümü ve toplayıcı kanallarda doğrudan etki ile Na+ ile K+ alış verişini duraklatırlar. Na+ atılımını artırır, K+ reabsorsiyonunu çoğaltırlar.

4. Aldosteron reseptör antagonistleri: Primer etki yerleri distal tubulusların son bölümü ve toplayıcı kanallar olup Na+ atılımında artma, K+ reabsorbsiyonunda fazlalaşma meydana getirirler.

II. Adrenerjik Sistem Antagonistleri: Bu grup, sempatik sinir sistemini etkileyerek, sempatikolitik etki yaratan ilaçlardır. Merkezi ve periferik etkililer olmak üzere 2 ana grupta toplanırlar.

A) Merkezi etkili sempatikolitikler: Santral a2 adrenerjik ya da imidazolin (I2) reseptör agonistleridir.

Clonidine, guanfacine, guanabenz ve a-methyldopa santral a2 adrenerjik agonist, Rilmenidine ve Moxonidine I2 reseptör agonistleridir. Bu ilaçlar, beyin sapında postsinaptik a2 adrenoreseptörleri ve I2 reseptörleri uyararak vazomotor merkezi deprese ederler. Ayrıca, periferik presinaptik a2 adrenoseptörleri selektif olarak uyararak norepinefrin salınımını inhibe ederler. Sonuçta, sempatik tonusun ve buna paralel olarak periferik damar direncinin düşmesini sağlarlar.

Kalp hızı ve debisi azalırken plazma volümü artar. PRA azalır (2). Bu grup ilaçların en önemli özelliklerinden biri de, renal kan akımını bozmamasıdır. Diüretikler dışında diğer antihipertansif ilaçlarla etkileşebildiğinden ve yan etkilerinin fazlalığına bağlı (%30) olarak ilacı kullanamama nedeni ile klinik kullanımları oldukça kısıtlı kalmıştır. İmidazolin-2 (I2) agonistleri hariç, bu gruptaki ajanların belirgin sedatif etkileri ve rebound hipertansiyona neden olmaları bu kısıtlamada en önemli faktörler olmuştur.

B) Periferik etkili sempatikolitikler

I- Adrenerjik nöron blokerleri (postganglioner nöron inhibitörleri): Guanedrel, guanethidin, rauwolfia alkaloidleri (rauwolfia serpentina, reserpina), debrisoquine ve betanidine gibi ilaçlar periferik sinir uçlarında katekolamin depolarını boşaltarak ya da katekolaminlerin buralardan salınmasını inhibe ederek etki gösterirler. Yarılanma zamanları 2-3 günden 1-2 haftaya kadar değişen sürelerde uzun olan bu ilaçların, guanedrel dışında etkileri geç ve yavaş başlar. Bu sınıf antihipertansifler tüm diğer antihipertansiflere yanıt alınamayan şiddetli refrakter hipertansiyon dışında verilmemelidir. Sık olarak gelişen, ciddi ortostatik hipotansiyon nedeni ile hastaların çoğu tarafından iyi tolere edilmezler. İlaç etkileşimleri çoktur. Periferik damar direncini düşürürken kalp atım sayısını ve debisini azaltırlar. Bunun yanı sıra plazma volümü ve plazma renin aktivitesini arttırırlar. Böbrek kan akımı düşer. Tuz ve su retansiyonuna neden oldukları gibi aritmi ve konvülsiyon eşiğinde düşme, depresyon ve parkinson tablosunda ağırlaşmaya neden olurlar.

II- Ganglion bloke ediciler: Hexamethonium, mecamylamine, pentolinium ve trimethaphan’dan oluşan bu ilaçlar sempatik ve parasempatik ganglionlarda nikotinik reseptörleri kompetetif bir mekanizma ile bloke ederek ganglioplejik etki meydana getirirler. Sempatik ve parasempatik sistem inhibe olur. Arteryel ve venöz dilatasyon, hipotansiyon, kalp dakika atım hacminde azalma, taşikardi, idrar retansiyonu, konstipasyon, görme bozuklukları oluşur. Şiddetli ortostatik hipotansiyon, AMİ, ileus gibi önemli

yan etkilerin görülmesi nedeni ile pratik hekimlikte kullanılmayan bu ilaçlar arasında günümüzde trimethaphan (arfonad) (iv) acil hipertansiyon tedavisinde yer alır.

III- Adrenerjik reseptör antagonistleri: Adrenerjik sinir uçlarında reseptör düzeyinde blokaj etki gösterirler. Üç grupta bulunurlar.

A) Alfa adrenerjik reseptör antagonistleri: Damar düz kas hücre membranında yer alan post sinaptik a-adrenerjik reseptörleri bloke ederler. Selektivitelerine göre 2 grubta toplanırlar.

a) Selektif a1 adrenoseptör blokerler (prazosin, terazosin, doxazosin, urapidil)

b) Nonselektif adrenoseptör blokerler: Hem a1 hem a2 adrenerjik reseptörleri bloke ederler (fentolamin, fenoksibenzamin, tolazolin, dibenamin, ergot alkaloidleri) Sonuçta damar düz kaslarında gevşeme, vasodilatasyon ve periferik dirençte düşme sağlarlar. Bu esnada, kalp hızını ve debisini arttırırlar. Plazma volümünde düşme meydana gelir. Plazma renin aktivitesi ve böbrek kan akımı değişmez. Nonselektif a adrenoseptör blokerler a2 reseptörünü de bloke ederler, taşikardi hipertansif atak gibi sempatik aktiviteye ait semptomlara yol açabilirler. Bu grupta bulunan fentolamin, fenoksibenzamin ve tolazalin feokromasitoma tedavisinde kullanılırlar. Selektif a1 adrenoseptör blokerlerin aynı zamanda lipid profili üzerine olumlu etkileri vardır. İlk doz (“first dose”) fenomenine neden olabilirler. Bu nedenle doz titrasyonu yapılmalıdır.

B) b-Adrenerjik reseptör antagonistleri (beta blokerler): Periferik b-adrenerjik reseptörleri, katekolaminler ile yarışmaya dayanan (kompetitif) bir mekanizma ile kapatarak, bloke ederler. Böylece arteryel

damar direncini düşürmek suretiyle antihipertansif etkilerini meydana getirirler. Ayrıca, miyokard üzerinde yaptıkları (-) inotrop etki sonucu kalp kontraktilitesini azaltarak kalp hızını ve debisini azaltırlar. Renal renin salınımını inhibe ederler. Merkezi sinir sisteminden sempatik “akış”ı azaltırlar. Bunların yanısıra vasküler dokuda prostaglandin düzeylerini yükseltirler. Barorefleks duyarlılığını arttırırlar. Böbrek kan akımını ve “prejunctional” sempatik inhibisyon yaparak noradrenalin salınımını azaltırlar. İntrensek simpatomimetik aktivitesi pozitif (ISA +) beta blokerler, kalp hızını ve debisini değiştirmezler. Yaşlılarda, siyah ırkta, düşük reninli hipertansiyonlular ve düşük kalp atım hacimli yüksek periferik dirençli hipodinamik hastalarda etkileri oldukça zayıftır. Buna karşılık gençlerde, beyaz ırkta, yüksek ve normal reninli kişilerde, kalp atım hacmi yüksek, periferik direnci hiperdinamik hastalarda çok etkilidirler. Bu ajanlar, yalnız b1 reseptörleri bloke edenler (kardiyoselektif beta blokerler) hem b1 hem de b2 reseptörleri bloke edenler (nonselektif beta blokerler) olarak 2 gruba ayrılır (Tablo 10).

C) a+b adrenerjik reseptör antagonistleri (mikst reseptör blokerleri): Bu ajanlar kompetitif olarak hem selektif a1, hem de nonselektif, b1+b2 adrenoseptör blokajı yaparak vasodilatör etki gösteren bir beta bloker grubudur (Tablo 11).

III. Renin Angiotensin (RAS) Sistemini Etkileyen İlaçlar

A) ACE inhibitörleri: Bu grup ajanlar, bir dekapeptid olan angiotensin I’in bir oktapeptid olan angiotensin II (AII) ye dönüşünü katalize eden ACE’i inhibe ederek güçlü bir vazokonstriktör olan AII’nin oluşumunu engellemek suretiyle etki ederler. Bu ilaçlar, aynı zamanda bir kininaz olan ve bradikinini parçalayarak inaktive eden bu enzimi ACE’ i inhibe ederek vazodilatör bir peptid olan bradikinin düzeylerini yükseltirler. Böylece, vazokonstriksiyon önlenir ve vazodilatasyon sonucu periferik damar direnci düşer. Antihipertansif etki meydana gelir. ACE inhibitörleri bunun yanısıra, kalp ve damar düz kas hücrelerinde proliferasyonu ve’’remodeling’’i azaltır. AII’nin aldosteron salınımını uyarıcı etkisi önlenir, natriüretik etki meydana gelir, su ve tuz tutulması azalır. Kaptopril ve lisinopril dışında tüm ACE inhibitörlerinin aktif metabolitleri vardır. Kimyasal yapılarına göre sınıflandırma Tablo 12’de sunulmuştur.

ACE inhibitörleri bilateral renal arter stenozu ve böbrek yetersizliğinde azotemi ve hiperpotasemi yapabilirler. Aldosteron ve sempatik “kaçış”a ve aşırı miktarda nitrik oksit (NO) yapımına neden olabilirler. Bu, serbest oksijen radikallerinin artmasına yol açarak endotel harabiyeti meydana getirebilir. Tedavide bir diğer sorun da öksürük ve allerjik reaksiyonlardır.

Halen kullanımda bulunan ACE inhibitörleri şunlardır:

a) Birinci kuşak ACE inhibitörleri - Kaptopril, enalapril

b) İkinci kuşak ACE inhibitörleri - Fosinopril, benazepril, cilazepril, quinapril, trandolapril, perindopril, lisinopril, ramipril

B) Angiotensin II (AII) reseptör antagonistleri (sartanlar): Angiotensin II hipertansif ve diğer olumsuz etkilerinin çoğunu AT1 reseptörleri aracılığıyla gösterirler. Angiotensin II reseptör antagonistleri AT1 reseptörlerini selektif olarak bloke eden güçlü ve uzun etkili nonpeptid ajanlardır. Losartan, valsartan, candesartan, eprosartan, irbesartan, tasosartan, telmisartan’dan oluşan ve sartan ailesi olarak da anılan bu ilaçlar etkilerini, ekstrensek AII dışında, intrensek AII’nin de etkilerini bloke ederek gösterirler. RAS aktivitesini düşürücü etkileri yanısıra sempatikolitik ve antiproliferatif etkileri de vardır. Aldosteron üzerine dolaylı etkileri nedeni natriüresis sağlarlar. Bu ajanlardan losartan’ın ürikozürik etkisi de vardır.

IV-Damar Düz Kasında Etkili İlaçlar

A) Kalsiyum kanal blokerleri: Bu ilaçlar, damar düz kası ve miyokard hücre membranında adrenerjik (a1, b1) ve angiotensin II tip 1 reseptörlerin uyarılması ile çalışan, voltaja bağımlı L-Tipi yavaş kalsiyum kanallarını inhibe ederler. Damar düz kası ve miyokard hücresine Ca2+ girişini azaltır ve böylece sitosolik Ca2+ düzeyini düşürerek eksitasyon kontraksiyon ikili ilişkisini bozarlar, sonuçta vasodilatasyon meydana gelir. Kalsiyum kanal blokerlerinin düz kas hücresindeki etkisi, venöz yatağa göre arteryel duvarda çok daha fazladır (71). Meydana gelen arteriyel dilatasyon sonucu periferik direncin azalması kalsiyum kanal blokerlerinin başlıca antihipertansif etki mekanizmalarıdır. Bu ilaçlardan fenilalkilamin ve benzodiyazepin grubunda olanlar kalp hızını ve ritmini etkileyebilirler. Dihidropiridin grubunda olanlar ise kalp debisini arttırabilirler (Tablo 13) (66).

B) Potasyum kanal açıcılar: Damar düz kas hücre membranında K+ kanallarını açarak hücre içine K+ girişini arttıran, sonuçta hiperpolarizasyon yapan ajanlardır. Aynı zamanda hücreden Ca+2 çıkışını da arttırırlar. Meydana gelen vazodilatasyon periferik direncin düşmesine, neden olur. Çoğu henüz faz III ve IV çalışması halinde olan bu ilaçlar arasında pinacidil, nicorandil, diazoxide, minoxidil sülfat ve cromakalin bulunur.

Bu grup ajanlar daha çok, diğer ilaçlar ile yanıt alınamayan refrakter ya da habis hipertansiyon tedavisinde kaullanılmaktadır. Diazoxid’in acil hipertansiyon tedavisinde yeri vardır. Refleks taşkardi, su ve tuz tutucu etkileri tedavide sorunlar yaratabilmektedir.

C) Doğrudan damar düz kas gevşeticileri: Sodyum nitroprussid, hydralazine ve dihydralazine’den oluşan bu grup ilaçlar, antihipertansif etkilerini doğrudan arteriyoler düz kas gevşemesi yaparak periferik damar direncini düşürmek suretiyle gösterirler. Arteriyoler düz kasları gevşetme mekanizması kesin olarak bilinmeyen bu ajanların endotelden nitrik oksit salgılanmasını arttırarak ya da K+ kanallarını açarak hiperpolarizasyon meydana getirmek suretiyle etki gösterdiği sanılmaktadır. Bu ilaçlar aynı zamanda baroreseptörleri uyararak kalp hızını ve debisini arttırırlar, katekolamin salınımına yol açarlar. Plazma volümü, plazma renin aktivitesi ve böbrek kan akımını arttırırlar. Su ve tuz retansiyonuna neden olurlar. Bu nedenle beta blokerler, ya da santral alfa agonistler ve diüretikler ile kombinasyon tedavisi biçiminde kullanılabilirler. Diğer antihipertansiflere dirençli (refrakter) hipertansiyonda, habis ve acil hipertansiyonda intravenöz olarak kullanılmaktadır.

V- Yeni Geliştirilmekte Olan İlaçlar

Neutral endopeptidase (NEP) inhibitörleri (sinorphan, thiorphan, omapatrilat), endotelin I reseptör antagonistleri (bosentan, phosphoramidon), renin inhibitörleri (pepstatin, norstatin, difluorostatin, cylostatin), serotonin antagonistleri, vasopressin antagonistleri, adrenomedullin ve adenosin henüz klinik tedaviye girmemiş, geliştirilmekte olan antihipertansif ajanlar olarak sayılabilir.

İlk İlaç Seçimi Hipertansiyon tedavisininin temel amacı kan basıncının düşürülmesi yanında, morbiditenin ve mortalitenin azaltılmasıdır. Diüretiklerin ve beta blokerlerin bu konudaki kanıtlanmış yararları bu ilaçların hipertansiyon tedavisinde ön planda yer almalarına neden olmuştur (72).

Hipertansiyonda, 1990’lı yıllara kadar ‘basamak tedavisi’ yaklaşımı uygulanmıştır (73). Önceleri ilk basamakta diüretikler yer almış (74), daha sonra beta blokerlere, kalsiyum kanal blokerleri ve ACE inhibitörlerine de birinci basamakta yer verilmiştir (73). Diğer antihipertansif ilaç gruplarıyla yapılan çok sayıdaki çalışmanın sonuçları 1990’lı yıllarda’basamak tedavisi’ kavramınının terkedilmesine ve’ilk seçenek’ kavramının gündeme gelmesine yol açmıştır. Yeni ilaç gruplarının iyi tolere edilmeleri, yan etkilerinin azlığı ve hipertansiyona eşlik eden durumlar üzerindeki olumlu etkileri alternatif ‘ilk seçenek’lerin oluşmasına neden olmuştur. Kardiyovasküler risk, bireyselleştirilmiş tedavi ve yaşam kalitesi kavramlarının giderek önem kazanmasıyla birlikte günümüzde çeşitli antihipertansif ilaçlara ilk seçenek olarak yer verilmektedir. Gerek JNC VI ve gerekse WHO-ISH 1999 hipertansiyon kılavuzlarında tüm antihipertansif ilaç gruplarının ilk seçenek olarak kullanılabilecekleri ve ilaç seçiminde bireyselleştirilmiş tedavi prensibinin uygulanması gerektiği vurgulanmaktadır (6,7,75).

Kan Basıncı Takibine Göre Yönlendirme

Hipertansiyon tedavisinde kan basıncının takibi bir çok bakımdan önem taşır. Tedavinin temel amacı olan morbiditenin ve mortalitenin azaltılması için kan basıncının kontrol altına alınıp alınmadığının yakından izlenmesi gerekir. Gerek yaşam tarzının düzenlenmesinden ilaç tedavisine geçişte ve gerekse tedaviye alınan yanıtın değerlendirilmesinde kan basıncı takibinden yararlanılır.

Yüksek normal kan basıncı olan ya da hafif (Evre 1) hipertansiyon grubunda yer alan hastalarda (hedef organ hasarı, kalp-damar hastalığı ya da diyabet söz konusu değilse) yaşam tarzı düzenlemesinin ardından ilaç tedavisine başlayıp başlamama kararı kan basıncı değerlerine göre verilmektedir (6,7) (Tablo 14).

Tedaviye alınan yanıtın değerlendirilmesinde de kan basıncının takibi önem taşımaktadır.

İlaç tedavisi sırasında şu olasılıklarla karşılaşılabilir:

1-Hedeflenen kan basıncına ulaşma. Antihipertansif tedaviyle hedeflenen kan basıncına ulaşıldıysa risk belirlemesine (Sayfa 24’e bakınız) göre yüksek ya da çok yüksek riskli hastaların 3 ayda bir, orta ya da düşük riskli hastaların 6 ayda bir kontrolu planlanır (7). Kontrollar sırasında kan basıncı ölçümlerinin yanısıra risk faktörlerinin yeniden gözden geçirilmesi ve yaşam tarzı düzenlemesinin zorlanması gerekir. Hedeflenen kan basıncına ulaşan hastalara, ilaçlarına doz azaltmadan ve kesintisiz devam etmeleri söylenmelidir. Antihipertansif ilaçların tamamen bırakılması düşünülmemelidir. Ancak bir yıl süreyle en az dört kontrolda etkin kan basıncı düşüşü sağlanan hastalarda ilaç dozu aşamalı olarak (yavaş ve küçük dozlarda) azaltılabilir. İlaç dozu azaltılırken hastalar sıkça izlenmelidir Yaşam tarzı düzenlemesine uyum sağlayan hastalarda doz azaltımında daha başarılı olunur.

2-Hedeflenen kan basıncına ulaşamama: Hedeflenen kan basıncına ulaşılıp ulaşılamadığı konusundaki kararı genellikle üçüncü ayda vermek gerekir (yüksek ya da çok yüksek riskli hastalarda bu süre daha kısa tutulmalıdır). Kan basıncında etkin düşüşün sağlanamama nedenini kullanılan ilaca bağlamadan önce hastanın antihipertansif tedaviye uyumunu değerlendirmek gerekir. Hasta uyumuyla ilgili bir sorun varsa önce bunun düzeltilmesi yoluna gidilmelidir (sayfa 51’e bakınız). Hedeflenen kan basıncına ulaşamamanın nedeni hasta uyumsuzluğundan kaynak lanmıyorsa ilaç tedavisinin yetersiz olduğu düşünülür. Bu durumda tedaviye kısmi yanıt alınıyorsa ve seçilen ilaç iyi tolere ediliyorsa doz arttırımı ya da farklı sınıftan bir ilacın (eğer kullanılmamışsa diüretik) eklenmesi, tedaviye yanıt alınamıyorsa kullanılan ilacın farklı sınıftan bir ilaçla değiştirilmesi uygun olur. Bu arada yaşam tarzı düzenlemesini de zorlamak gerekir. Yeni uygulamayla hedeflenen kan basıncına ulaşılamıyorsa başka sınıflardan ilaç eklemeye devam edilmelidir. Tedaviye istenen yanıt alınamıyorsa hastanın bir hipertansiyon uzmanına gönderilmesi düşünülmelidir (6,7).

Tedaviye dirençli hipertansiyon, diüretik içeren üçlü antihipertansif tedaviye karşın kan basıncının 140 / 90 mmHg’nın altına inmemesi (yaşlı hastalar için sistolik kan basıncının 160 mmHg’nın altına inmemesi) durumudur (sayfa 51 de ayrıntılı biçimde anlatılmıştır).

3-Kan basıncının hedeflenen düzeyin altına düşmesi: Hipertansiyon tedavisi sırasında diyastolik kan basıncının çok fazla düşürülmesinin koroner perfüzyonu bozacağı görüşüne dayanan J-eğrisi hipotezi (76) özellikle hipertansiyona eşlik eden koroner arter hastalığının varlığında ve nabız basıncının 60 mmHg’nın üstünde olduğu durumlarda önem taşır. Öte yandan çalışma verileri daha fazla kan basıncı düşüşüyle serebrovasküler ve renal komplikasyonlara rastlanma olasılığının da düşeceğine işaret etmektedir. Klinik çalışmaların hemen hepsinde tüm yaş gruplarında sistolik kan basıncının 140 mmHg’nın, diyastolik kan basıncının 90 mmHg’nın altına düşürülmesi öngörülmektedir. Diyastolik kan basıncının hangi düzeye düşürülmesinin (<80 mmHg, <85 mmHg ya da <90 mmHg) hedeflenmesi gerektiğini araştıran Hypertension Optimal Treatment (HOT) çalışmasının sonuçları daha düşük kan basıncı hedeflendiğinde kardiyovasküler olayların görülme sıklığında belirgin bir azalmanının olmadığına ancak koroner kalp hastalığı görülme sıklığının azaldığına işaret etmektedir (21).

Kardiyovasküler Riske Göre Yönlendirme

Hipertansiyon tedavisinin temel amacı morbiditeyi ve mortaliteyi azaltmaktır. Tedaviden sağlanacak yarar yüksek kardiyovasküler risk taşıyan hastalarda düşük kardiyovasküler risk taşıyanlara oranla çok daha fazladır. Düşük riskli hastalarda kan basıncının 20/10 mmHg düşürülmesiyle önlenen kardiyovasküler olay (fatal ve fatal olmayan inme ve miyokard infarktüsü) sayısı 1000 hasta/yıl için 9’dan daha az iken aynı kan basıncı düşüşüyle yüksek riskli hastalarda 17’den daha fazla olay önlenebilmektedir (7) (Tablo 15).

Gerek ilaç tedavisine başlanacak kan basıncı düzeyinin saptanmasında ve gerekse hastaların izleminde kardiyovasküler risk belirlemesi önem taşımaktadır. Kan basıncı düzeyleriyle kardiyovasküler riskin ve birlikte ele alındığı kan basıncı sınıflandırmalarının (Jong-Yoon Yi ve Henry R. Black’in sınıflandırması gibi) denenmesi bu yaklaşımın somut bir örneğidir (77). Joint National Committee (JNC)-VI (6) ve World Health Organization-International Society of Hypertension (WHO-ISH)-1999 (7) kılavuzlarında da kardiyovasküler riskin önemi vurgulanmaktadır. Her iki kılavuzda da diğer risk faktörlerinin, hedef organ hasarının ya da klinik kardiyovasküler hastalığın olup olmadığı dikkate alınmaktadır (6,7). Diğer major risk faktörleri Tablo 16’da görülmektedir (6,7).

Hedef organ hasarı ve klinik kardiyovasküler hastalıklar Tablo 17’de özetlenmiştir (1,3).

Hipertansiyonda kardiyovasküler risk belirlemesinde, kan basıncı değerleriyle birlikte diğer risk faktörlerinin ve hedef organ hasarının/klinik kardiyovasküler hastalığın ele alınması prognoz tahmini tahmini yönünden de önem taşır (7) (Tablo 18).

Kardiyovasküler risk belirlemesinin tedavi yaklaşımındaki önemi gerek JNC VI ve gerekse WHO-ISH 1999 kılavuzlarında vurgulanmaktadır(6,7,75). Yüksek ve çok yüksek riskli hasta gruplarında ilaç tedavisine başlanması gerekmektedir. Orta risk grubunda kan basıncının ve diğer risk faktörlerinin izlenmesi ve ilaç tedavisinin düşünülmesi gerekmektedir. Düşük riskli hastalarda ise öncelikle yaşam tarzının düzenlenmesi ve kan basıncının takibi uygundur (Tablo 19).

Hipertansiyon tedavisinde kardiyovasküler risk kavramının giderek önem kazanması morbiditenin ve mortalitenin azaltılması yönündeki çabaların yansımasıdır. Tedavide ve izlemde hekimin değerlendirmeleri, hastanın uyumu ve sosyo-ekonomik koşullar gibi çok sayıda faktörün de önemli rol oynadığı unutulmamalıdır.

Birlikte Bulunan Çeşitli Durumlara Göre İlaç Seçimi

Hipertansiyon tedavisinin bireyselleştirilmesi gerekir. Bu nedenle ilaç seçiminde birlikte bulunan çeşitli durumlar dikkate alınmalıdır. Bazı durumlarda yararı kanıtlanmış ya da eşlik eden hastalığa da yararlı olabileceği düşünülen ilaçların seçilmesi uygundur. Öte yandan eşlik eden hastalığa zararlı olabilecek ilaçların seçilmemesine özen göstermek gerekir. Joint National Committee (JNC)-VI (6). kılavuzunda komplikasyonsuz hipertansiyonun tedavisinde morbidite ve mortalite üzerine kanıtlanmış etkinlikleri nedeniyle -kontrendikasyon söz konusu değilse- ilk seçenek olarak diüretikler ve beta blokerler önerilmektedir. Bunun yanısıra bazı durumlarda yararı kanıtlanmış olan ve kontrendike olmadıkça kullanılmaları önerilen ilaç grupları Tablo 20’de görülmektedir (6).

Hipertansiyon tedavisinde eşlik eden duruma da yararlı olabileceği düşünülen ilaç grupları Tablo 21’de özetlenmektedir (6,7).

Hipertansiyon tedavisinde eşlik eden durum nedeniyle kontrendike olan ilaç gruplarının da dikkate alınması gerekir (6,7) (Tablo 22).

Hipertansiyon tedavisinde eşlik eden duruma zararlı olabileceği düşünülen ilaç grupları Tablo 23’de görülmektedir (6,7).

Uygun ilaç seçiminin yapılmasında hipertansiyona eşlik eden durumların dikkate alınması önem taşır. JNC VI (6) ve WHO-ISH 1999 (7) kılavuzları arasında bireyselleştirilmiş tedavi yaklaşımları açısından bazı uyuşmazlıkların varlığı dikkati çekmekte ise de (75). bu iki kılavuzun birlikte değerlendirilmesi sonucunda ortak yaklaşımlar belirlenebilir (Tablo 24).

Hipertansiyonda Kombinasyon Tedavisi

Hangi ilaç gurubu ile hipertansiyon tedavisi yapılırsa yapılsın tek ilaçtan (monoterapi) alınacak olumlu sonuç %50-70 arasında değişir, diğer bir deyimle monoterapi ile %30-50 arasında başarısız sonuç alınmaktadır (20). Böyle bir başarısız durumda hekim için yapılacak üç seçenek vardır a) Kullanılan ilaç dozunu arttırmak, b) Başka bir ilaç grubuna geçmek, c) Kombinasyon tedavisi uygulamak. Hangi ilaç grubu olursa olsun, alışılagelen dozun üzerine çıkılması, genellikle başarıya yol açmadığı gibi yan etkiler katlanarak artar. Bu nedenle kombinasyon tedavisi uygulamak en akılcı yol olarak karşımıza çıkar. 1996 yılında Dünya Sağlık Örgütü tarafından yayınlanan’’ Hipertansiyonun kontrolü’’ raporunda, hastaların %50’sinden fazlasında iki veya daha fazla ilaç ile yapılacak kombinasyon tedavisine gereksinim olduğu bildirilmiştir (78). Kombinasyon tedavisinde amaç, kullanılacak ilaçların antihipertansif etkilerinin sinerjik veya additif olarak artması ve metabolik iyileşme yanında yan etkilerinin azalmasıdır. Diğer bir deyimle antihipertansif tedavide iki ilacın birlikte kulllanımı, kan basıncını azaltmada 1+1>2, yan etki bakımından 1+1 <2 olmalıdır (79). Buna göre önerilebilecek antihipertansif ilaç kombinasyonları şunlardır (80) (Tablo 25):

Antihipertansif tedavide yapılacak kombinasyonlar sabit dozlarda hazır preparatlar olduğu gibi, hekim kendi isteğine göre de kombinasyonlar yapabilir. Sabit kombinasyonların avantajları: basitçe yazılabilmeleri, tek bir ilaç gibi kullanılmaları, daha önce doğruluğu ve eminliği kanıtlanmış olmalarıdır. Bu preparatların yaklaşık %20 daha ucuz olabilecekleri saptanmıştır. Buna karşın hekim tarafından yapılabilecek kombinasyonlarda ilaçların dozları istenildiği gibi ayarlanabilirse de, her zaman için hekimin hata yapma olasılığı mevcuttur, ayrıca hastanın birden fazla ilaç alması gerekir (79).

Antihipertansif İlaçların Yan Etkileri

Antihipertansif ilaçların yan etki profilleri; ilacın dozu, kullanım süresi, kullanan kişinin fizyolojik ve patofizyolojik yapısına veya kullanılan diğer bir ilaç ile etkileşmesine kadar değişik pek çok faktörden etkilenebilir.

I-DİÜRETİKLER (6,28,81)

Diüretik tedavisindeki en önemli konu, tedavi sırasında oluşabilecek sıvı elektrolit denge bozuklukları ve metabolik değişikliklerdir.

Ekstrasellüler sıvı hacmindeki değişiklikler, iyon denge bozuklukları ve metabolik alkalozis: Diüretiklerin yüksek dozda veya iki diüretiğin kombine edilerek kullanımları ile hızlı bir sıvı elektrolit kaybı/dengesizliği yanında metabolik alkalozis de açığa çıkabilir.

Hipopotasemi: Diüretik ajanların potasyum kaybettirici eğilimlerinden dolayı meydana gelir. Halsizlik, bacaklarda olan kramplar veya ritm bozuklukları şeklinde görülebilir. Özellikle dijital tedavisi sırasında önemli ritm bozukluklarına yol açabilir.

Hiperpotasemi: Potasyum tutucu diüretiklerin uzun süre kullanımları ile, ACE inhibitörleri veya angiotensin II antagonistleri ile beraber kullanımlarında ve diyabetik hastalarda kullanımlarında görülebilir.

Hiponatremi: Genellikle diüretik kullanan yaşlı ve kadın hastalarda görülebilir. Hiponatremi oluşunca diüretikler etkisiz kalırlar.

Hiperkalsemi: Hiperparatiroidide ve D vitamini tedavisi gören hastalarda daha sık görülür. Bu fenomen özellikle yaşlı hastalarda osteoporoza ve femur boynu kırıklarına sebep olur.

Hipomagnezemi: Tiyazid kullanımında görülebilir, kuvvetsizlik, bulantı, kardiak aritmiler ve nöro-musküler irritasyonlar yapabilir.

Diğer yan etkiler: Hiperürisemi, lipid profiline olumsuz etki, glukoz intoleransı, impotans önemlidir. Ayrıca, kolesistit, pankreatit, kanda diskrazi, nekrotizan vaskülit, akut interstisyel nefrit, non kardiyojenik pulmoner ödem, allerjik cilt reaksiyonları literatürde belirtilmektedirler.

II-ADRENERJİK SİSTEM ANTAGONİSTLERİ (28,81,82)

A) Periferik etkililer

a) Adrenerjik nöron bloke ediciler. Bunların en önemlileri rauwolfia alkaloidleridir. Burun tıkanıklığı ve dolgunluk, sedasyon, depresyon, libido kaybı, peptik ülser, intestinal motiliteyi ve bilier koliği arttırma ve su tutulması en önemli yan etkileridir. Beta blokerlerle beraber uygulanmamalıdırlar.

b) Ganglion bloke ediciler. Postural hipotansiyon, sıvı retansiyonu, diyare ve ejekülasyon bozuklukları yapar.

B) Alfa adrenerjik reseptörleri etkileyenler

a) Santral alfa-2 adrenerjik reseptör agonistleri. Somnolans ve ağız kuruması (%40), tükürük ifrazının azalması, diş çürüklerine ve periodontal hastalıklara yol açar. Diğer merkezi etkili depressanlar ile etil alkol bu ilaçların sedatif etkilerini arttırırlar. Methyldopa, hepatit, Coombs-pozitif hemolitik anemi, impotans yapar. Levodopa, bromocriptine, monoamino oxidase inhibitörleri ve merkezi etkili adele gevşeticilerle etkileşirler. Clonidine ani kesildiğinde geri tepme (rebound) yapabilir. Moxonidine ve rilmenidine uyuklama, asteni, baş dönmesi ve ağızda kuruluk yaparlar.

b) Periferik alfa 1 adrenerjik reseptör antagonistleri

1- Nonselektif etkililer (alfa-1 ve alfa-2 bloker). Yan etkileri alfa-2 agonistlerine benzerler.

2- Selektif etkililer. İlk doz hipotansiyonu ve ortostatik hipotansiyon görülebilir, bu özellikle ilaç alınımından 30-90 dakika sonra görülür. Teorik olarak, aşırı hipotansiyon yapabileceğinden, angiotensin II antagonistleri ile beraber kullanmamak uygun olur. Halsizlik, yorgunluk ve baş ağrısı sıkça görülür, stres ve üriner inkontinansı olan bayan olgularda sorun çıkarabilir ve koroner kalp hastalığı olanlarda anginanın ortaya çıkışını tetikleyebilir. Plazma lipidleri üzerine olumlu etkileri vardır ve prostat hipertrofisinde kullanılırlar.

C) Beta-adrenerjik reseptör antagonistleri (beta blokerler). Başta kalp olmak üzere, çeşitli organ ve yapılarda sempatik tonusu ortadan kaldırmak/azaltmak suretiyle ve bu tonusun derecesi ile orantılı olarak önemli etki ve yan etkilere neden olurlar.

Kardiyak yan etkiler: Miyokard ve kalbin diğer yapıları üzerindeki sempatik tonüsü azaltarak kalbin çeşitli işlevsel parametreleri üzerinde etkileri vardır. Kalbin kontraktilitesini ve atış hızını azaltırlar. Bu, özellikle ISA’sı olmayanlarda daha da belirgindir. Propranolol ventriküllerin ejeksiyon hızını ve sistol esnasında ventrikül içinde basınç gelişmesinin hızını (dP/dT) azaltır; mekanik sistolü uzatır. Bradikardi ile beraber olan negatif inotropik etki kalp yetersizliğini ortaya çıkarabilir. Ancak kalp yetersizliğine eğilimi olan olgular hariç tutulursa, beta blokerlerle tedavi sırasında konjestif kalp yetersizliğinin açığa çıkması %1-3’ü geçmez. Sağlıklı kişilerde egzersize karşı dayanıklılığı ve performansı azaltır, çabuk yorulma yapar. Kalpte iletim sistemi ile miyokard içinde impuls iletimini yavaşlatır, A-V iletim süresini uzatır ve EKG’de P-R aralığını genişletir, A-V bloklar oluşabilir. Sino-atrial düğüm ve otomatisite gösteren diğer yapılarda diyastolik spontan depolarizasyon hızını düşürür, otomatisiteyi baskılar.

Solunum sistemine olan etkiler: Bronş ve bronşiollerin beta-2 reseptörleri bloke edilmek suretiyle, hava yollarında direnç artışı yapar. Zorlu ekspirasyon hacmi düşer, akut astım krizlerini tetiklerler.

Merkez sinir sistemi yan etkileri: Uyku bozuklukları/uykusuzluk, kâbus görmeler, kişilik değişiklikleri/depresyon, kendini iyi hissetmeme, oryantasyon bozukluğu, yağda eriyen beta blokerlerde daha sık rastlanılır.

Lipid metabolizması: Yağ dokusunda lipolizi inhibe ederler. ISA’sız olanlar plazma trigliserid düzeylerini arttırırlar. Tip IV hiperlipidemililerde, propranolol postprandial hiperlipidemiyi arttırır.

Karbonhidrat metabolizmasına etkilleri: Pankreasta sempatik sinirlerin uyarılmasına bağlı olarak gelişen insülin salgılanmasını inhibe eder. Hipoglisemi ataklarını maskelerler.

Renal yan etkileri: Kronik kullanımı, renin salınımını inhibe eder. Renal kan akımında ve glomerüler filtrasyon hızında azalmaya neden olur ve renal disfonsiyon görülebilir.

Diğer yan etkiler: Yorgunluk ve soğuk ekstremiteler en önemli özelliklerdir. Periferik damar hastalığı olanlarda kesinlikle kullanılmamalıdır. %10-13 impotans görülebilir. İlacın aniden kesilmesi, birkaç gün süren kesilme sendromuna neden olabilir.

D- Alfa ve beta-adrenerjik reseptör antagonistleri (82)

Beta blokerlere benzer yan etkileri vardır. Bronkospazm, kalp yetersizliğinin açığa çıkması, atrioventriküler blok, bradikardi, halsizlik, baş ağrısı, yorgunluk, gastrointestinal semptomlar, özellikle ilk doz hipotansiyonu, postural hipotansiyon, ejekülasyon bozuklukları ve hepatotoksisite en önemli yan etkileridir.

III- RENİN-ANGİOTENSİN ALDOSTERON SİSTEMİNİ ETKİLEYEN İLAÇLAR (28)

A- Angiotensin konverting enzim inhibitörleri. Genelde görülen yan etkilerini iki ana başlık altında toplayabiliriz: 1) Angiotensin II yapımının direkt veya indirekt azalması olabilir, ilk doz hipotansiyonu ve hipotansiyon, böbrek yetersizliği, hiperpotasemi ve gebelik sırasında olabilecek bazı ciddi yan etkilerdir. 2) Bradikinin birikimine bağlı olaylar. Burada prostaglandinler aracı/kolaylaştırıcı olarak rol oynarlar. Öksürük, angionörotik ödem, nötropeni ve anaflaktik reaksiyonlar en önemlileridir. İlacın kimyasal yapısına bağlı olarak, tad alma duygusunun bozulması, döküntüler ve lökopeni önemli yan etkilerdir. Hipotansiyon, tuzun kısıtlandığı ve yüksek doz diüretik kullanan hastalarda olabilir, ilk doz hipotansiyonu görülebilir. Tek taraflı renal arter darlıklarında, hipertansif nefroskleroziste, hipotansif kalp yetersizliklerinde, polikistik böbrek hastalıklarında renal sorunlar çıkabilir. Öksürük, kuru, boğucu ve nonprodüktiftir, daha çok geceleri oluşur ve kadınlarda daha sık görülür. ACE inhibitörleri kullananların %10-20 sinde görülebilir. Kininlerin ve substans P’nin artması ve prostaglandinlerin artışı ile bronşlardaki afferent C liflerinin uyarılması sonucu oluşur. Arachidonic asit’in yükselmesi de bronkospazmı tetikler. Hiperpotasemi, aldosteron inhibisyonu sonucu oluşur. Bunun dışında, insülin duyarlılığını arttırır, eritropoietin ile etkileşir, non-steroid anti enflamatuvarlarla ve aspirinle birlikte kullanımları hipotansif yanıtı azaltır. Lityum tedavisi gören hastalarda kullanılmamalıdır. Adrenerjik nöron blokerleri ile veya damar düz kasına etkili ilaçlarla beraber kullanımda dikkatli olmalıdır. Alkol ve barbitüratlar hipotansif yanıtı şiddetlendir. Gebelerde kullanılmamalıdır. Bazen idrarda yalancı pozitif aseton testine neden olabilir.

B- Angiotensin II tip1 reseptör antagonistleri. Semptomatik ve metabolik yan etkileri (öksürük dışında) ACE inhibitörlerine benzer. Aldosteron metabolizmasını etkilediklerinden, hiperpotasemi yapabilirler. Tek taraflı renal arter stenozunda ve gebelerde kullanılmamalıdırlar. Öksürük yok denecek kadar azdır, bazı olgu sunumlarında, angionörotiködem bildirilmiştir. Alfa blokerlerle beraber kullanımlarında dikkat edilmelidirler.

IV-DAMAR DÜZ KASINDA ETKİLİ İLAÇLAR (1.3.4)

A- Kalsiyum kanal blokerlari. Son yıllarda yan etkileri bakımından üzerinde en çok tartışılan ilaç grubudur. Çünkü kalsiyum kanal blokerleri, kimyasal olarak heterojenite gösterdiklerinden, etkilerinde de farklılıklar görülür. İlaçların kısa veya uzun etkili, dihidropiridin veye non-dihidropiridin oluşundan kaynaklanan farklı yan etkileri vardır. Vazodilatasyon, negatif inotropik etki, ileti bozuklukları, gastrointestinal etkiler, metabolik etkiler ve ilâçlarla olan etkileşimleri global yan etki profilini meydana getirir. Vazodilatasyon ve onun sonucuna bağlı klinik bulgular, yaklaşık olguların %10-20 sinde hakimdir. Baş ağrısı, yüzde kızarıklık, baş dönmesi, sıcaklık basması, göz ağrısı, kulak çınlaması, bazen bulantı kusma, özellikle verapamil kullananlarda konstipasyon, ileti bozuklukları, bradikardi, ayak bileği ödemi, hipotansiyon, sedasyon, diş eti hipertrofisi, bazı cilt döküntüleri ve özellikle antihistaminikler ve adele gevşeticilerle olan ilaç etkileşimleri bu grup ilaçların yan etkilerinin genel klinik bulgularıdır. Kısa etkili kalsiyum antagonistlerine bağlı yan etki profili sakıncaları göz önünde bulundurularak uzun etkililer tercih edilmelidir.

B- Potasyum kanal açıcılar: Henüz deneme safhasında olduğundan, klasikleşmiş yan etkilerinden söz etmek için henüz erkendir.

C- Damar düz kasını doğrudan gevşetici ilaçlar. Sıvı tutulması ile beraber, sempatik tonüsün refleks aktivasyonu ile olan klinik bulgular görülür. Minoxidil, ST segmenti değişiklikleri, hipertrikozis, pulmoner basınçta artma yapar. Hidralazin, prekapiller damarlarda dilatasyon yapar, beta blokerlerle olan kombinasyonları koroner hastaları için tehlikeli olabilir, lupus benzeri tablo, ilâç ateşi, cilt döküntüleri, gastrointestinal irritasyon ve pridoksin eksikliğine bağlı nöropati en önemli yan etkileridir.

V. YENİ GELİŞTİRİLMEKTE OLAN İLAÇLAR (4)

Renin inhibitörleri(-kiren), endotelin reseptör antagonistleri (bosentan), nötral endopeptidaz inhibitörleri, vazopressin antagonistleri (mixanpril, omipatrilat), serotonin antagonistleri(ketanserin) v. b. daha deneme safhasında olduklarından, henüz yaygın kullanım alanına girmemiştirler. Bu bakımdan klasikleşmiş yan etkilerinden söz etmek için erkendir.